miércoles, 23 de junio de 2010

FÁRMACOS AMINOGLUCÓSIDOS


FÁRMACOS AMINOGLUCÓSIDOS

1. ORIGEN Y QUÍMICA

Los aminoglucósidos constituyen un grupo de antibióticos de gran importancia en el tratamiento de las enfermedades infecciosas, fundamentalmente por su actividad sobre enterobacterias y otras bacterias gramnegativas (especialmente Pseudomonas), que son con frecuencia resistentes a otros antibióticos. El primero que se obtuvo fue la estreptomicina, a partir del Streptomyces griseus. También de diferentes cepas de Streptomyces se obtuvieron la neomicina, la kanamicina, la tobramicina y la paromomicina, mientras que la gentamicina y la sisomicina fueron aisladas de diferentes especies del género Micromonospora. La amikacina y la dibekacina son derivados obtenidos por modificaciones químicas de la molécula de la kanamicina, y la netilmicina es un derivado semisintético de la sisomicina.

2. MECANISMO DE ACCIÓN

Para ejercer su acción, los aminoglucósidos tienen que penetrar en el interior de las bacterias; esto ocurre por un proceso activo puesto que estos antibióticos son compuestos catiónicos, hidrófilos, que pasan con dificultad las membranas por simple difusión pasiva. Para que el acceso del antibiótico se produzca, éste se une a puntos de la membrana celular por simple enlace iónico. A continuación, por procesos dependientes de energía, atraviesa la membrana celular y alcanza el citoplasma bacteriano y posteriormente el ribosoma; estas dos fases de penetración dependientes de energía no se producen en condiciones anaerobias. Una vez en el interior de las bacterias, todos los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas, aunque existen diferencias notables entre la estreptomicina, con estreptidina como anillo aminociclitol, y los restantes componentes del grupo, cuyo anillo aminociclitol es la 2-desoxiestreptamina.
La estreptomicina interactúa de forma específica con la subunidad 30 S del ribosoma. La unión de la estreptomicina induce cambios de conformación en el ribosoma y produce la inhibición de la síntesis de proteínas en los primeros pasos. Para algunos autores, una vez formado el complejo de iniciación, la unión de la estreptomicina al ribosoma provoca su paralización sobre el ARNm evitando que se incorporen nuevos ribosomas; de este modo, los polisomas que se formarían en condiciones normales son sustituidos por «monosomas-estreptomicina». Además, la estreptomicina causa la lectura errónea del código genético y, por lo tanto, altera la incorporación correcta de aminoácidos.
Complejo de Iniciación
Elongación:
-Transferencia
-Reconocimiento
-Translocación Terminación
Aunque los restantes aminoglucósidos se unen a los ribosomas y causan la lectura errónea del código genético y la inhibición de la síntesis de proteínas, los sitios de unión son diferentes de los de la estreptomicina, no compitiendo por tanto con ella. Al parecer, se unen a ambas subunidades ribosómicas 30 S y 50 S.



Ni en el caso de la estreptomicina ni en el de los restantes aminoglucósidos, la inhibición de la síntesis proteica o la síntesis de proteínas anormales son mecanismos suficientes para explicar totalmente su acción bactericida, sobre todo si se tiene en cuenta que otros antibióticos, que también inhiben la síntesis de proteínas, sólo producen efecto bacteriostático. Como mecanismos adicionales, se sugieren las alteraciones en la membrana citoplásmica con salida de elementos intracelulares, y alteraciones en el metabolismo y respiración celular, además de otros posibles mecanismos sin aclarar todavía.

3. CLASIFICACIÓN

Los aminoglucósidos no se subdividen en otros grupos como otros antibióticos, los más importantes son:
- Gentamicina
- Tobramicina
- Neomicina
- Sisomicina
- Amikacina
- Netilmicina
- Dibekacina
- Paramomicina
- Estreptomicina

4. ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Los aminoglucósidos actúan exclusivamente frente a gérmenes aerobios y ejercen una acción bactericida, que es seguida de un efecto postantibiótico relativamente prolongado. Son muy activos y se emplean en clínica fundamentalmente frente a bacilos aerobios gramnegativos como ser E. coli, Pseudomonas, H. influenzae, Klebsiella Serratia, Citrobacter, Proteus, Providencia. Las bacterias grampositivas suelen ser poco sensibles in Vitro, con la excepción de Staphylococcus aureus, pero este microorganismo desarrolla rápidamente resistencia a los aminoglucósidos por lo que no se emplean como monoterapi para este estas infecciones. Algunos aminoglucósidos son particularmente activos frente a ciertos microorganismos:

* Estreptomicina: Y. pestis, M. tuberculosis
* Amikacina, Kanamicina: S. aureus, S. pneumoniae, S. pyógenes, C. diphteriae; N. gonorreae, P. aeruginosa, micobacterias.
* Gentamicina, Tobramicina: S. aureus, S. pneumoniae, S. pyógenes, P. aeruginosa
* Paramomicina: E.histolytica, T. saginata, T. solium.

5. RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia de los microorganismos a los aminoglucósidos varía según el fármaco y el microorganismo específico considerado, las características de los pacientes tratados y el patrón de uso local/regional de los aminoglucósidos.
El mecanismo de resistencia más frecuente e importante en la práctica clínica es la síntesis bacteriana de enzimas inactivadotas, que modifican la estructura química del aminoglucósido y reducen su actividad antimicrobiana. El aminoglucósido modificado enzimáticamente tiene mucha mayor dificultad para atravesar la membrana plasmática bacteriana y unirse a los ribosomas y alterar la síntesis proteica. Existen tres tipos de enzimas inactivadotas: Acetiltransferasas, adeniltransferasas y fosfotransferasas.

Un mecanismo de resistencia menos frecuente e importante que el anterior se debe a la alteración de los sistemas de transporte dependientes de energía a través de la membrana citoplasmática. Este mecanismo produce resistencia cruzada para todos los aminoglucósidos, aunque el grado de resistencia suele ser menor que el producido por la modificación enzimática, no es transferible y puede soslayarse mediante la asociación de un antibiótico inhibidor de la síntesis de la pared celular.



Otro mecanismo de resistencia es la alteración de los sitios de unión a los ribosomas del aminoglucósido. Su relevancia clínica es pequeña, pues es poco frecuente, no es transferible y afecta a la estreptomicina pero no a los restantes aminoglucósidos.

6. FARMACOCINÉTICA

Por ser sustancias intensamente básicas al pH del estómago y del intestino delgado están muy ionizadas, por lo que su absorción es casi nula; sólo en pacientes con insuficiencia renal grave, la administración por vía oral puede llegar a producir concentraciones plasmáticas detectables por los procedimientos analíticos habituales, aunque no suelen ser suficientes para el tratamiento de infecciones sistémicas.
Tras la administración IM se alcanzan concentraciones similares a las conseguidas por vía IV, pero el pico máximo se produce a los 60 min de la administración IM y a los 30 de la IV.

La unión de los aminoglucósidos a las proteínas plasmáticas es muy escasa (35 % para la estreptomicina y 10% aproximadamente para el resto). Se distribuyen en el líquido extracelular, siendo su volumen de distribución, según un modelo bicompartimental, de 0,2 y 0,3 l/kg. La concentración intracelular alcanzada por los aminoglucósidos en los diferentes tejidos es baja respecto a la concentración plasmática, excepto en las células del túbulo renal, donde se acumulan hasta alcanzar concentraciones muy superiores a las plasmáticas o las del líquido intersticial. En el LCR, la concentración, aproximadamente el 10-20 % de la plasmática, es insuficiente para el tratamiento de infecciones del SNC, incluso si existe inflamación en el adulto. Sin embargo, en los recién nacidos, en los que el porcentaje de meningitis por gramnegativos es mayor, las concentraciones en LCR, incluso tras administración IM, son en general suficientes. Los aminoglucósidos alcanzan concentraciones elevadas en la perilinfa, existiendo correlación entre el nivel alcanzado y el grado de toxicidad auditiva. Los efectos adversos pueden producirse también en el feto, puesto que estos antibióticos pasan la placenta.

Los aminoglucósidos no son metabolizados, siendo excretados por filtración glomerular en forma activa y, en pequeña cantidad, reabsorbidos en el túbulo renal. Su semivida en personas con función renal normal es de 2-3 horas y en anuria se puede prolongar hasta 50-100 o incluso más horas. Debido al riesgo de toxicidad dosis-dependiente, grave con estos antibióticos, es necesario tener en cuenta las modificaciones farmacocinéticas que se producen en la insuficiencia renal. En la práctica, la mayor parte de las veces hay que hacer una modificación tanto de las dosis como del intervalo de administración.


7. REACCIONES ADVERSAS

Los aminoglucósidos son antibióticos de toxicidad elevada, lo que constituye una limitación importante para su utilización. Las reacciones adversas más importantes son la ototoxicidad, la toxicidad renal y el bloqueo neuromuscular.
a) Toxicidad acústica. Es clínicamente detectable en el 0,5-5 % de los pacientes. Los aminoglucósidos alcanzan concentraciones muy altas en la perilinfa, donde la semivida se prolonga hasta 10-12 horas, tiempo muy superior a las 2-3 horas de la semivida plasmática. La toxicidad se manifiesta fundamentalmente por pérdida de la función auditiva, que a veces es precedida de tinnitus y otros signos, como sensación de ocupación del conducto auditivo. La afectación es habitualmente bilateral, su gravedad es dosis-dependiente y mayor en tratamientos prolongados. No está perfectamente demostrado qué compuestos producen más sordera y cuáles más alteraciones de la rama vestibular. Sin embargo, parece que la estreptomicina afecta sobre todo la rama vestibular, mientras que la neomicina, la kanamicina y la amikacina producen más sordera, la gentamicina y la tobramicina pueden afectar cualquiera de las ramas, y algunos estudios sugieren una menor toxicidad para la netilmicina. El riesgo de ototoxicidad es mayor en tratamientos prolongados, así como si existe bacteriemia, fiebre o lesión renal o cuando se asocian fármacos ototóxicos (p. ej., ácido etacrínico).
Es importante tener en cuenta que los tratamientos repetidos con aminoglucósidos producen una lesión acumulativa, lo que parece que está en relación con la imposibilidad de regeneración de las células cocleares previamente destruidas.

El primer efecto tóxico en el oído ocurre en las células del órgano de Corti y no en el VIII par craneal, que se altera más tarde. El mecanismo por el que se produce no se conoce con exactitud, aunque se ha sugerido que puede haber relación entre la ototoxicidad y la unión de los aminoglucósidos al fosfatidilinositol.

b) Efecto nefrotóxico. Aparece en el 5-20 % de los pacientes tratados. Este dato es difícil de precisar, puesto que en general los pacientes que presentan nefrotoxicidad tienen algún factor de riesgo añadido (sepsis o edad avanzada) o se están tratando simultáneamente con otros fármacos nefrotóxicos. Aunque la lesión más importante se produce en las células del túbulo proximal, se han demostrado también alteraciones en el glomérulo, consistentes en una reducción del filtrado glomerular secundario a un descenso del coeficiente de ultrafiltración y del flujo sanguíneo renal. Con el microscopio electrónico se han podido demostrar alteraciones morfológicas concomitantes que consisten en una reducción en el número y tamaño de los poros de la superficie del endotelio glomerular. En los túbulos se observa necrosis celular que no llega a afectar la membrana basal. El antibiótico se une inicialmente al fosfatidilinosito de la membrana celular. Posteriormente, en el interior de la célula, al que llega por pinocitosis, proceso que requiere energía y que es regulado por la concentración de calcio intracelular, se concentra en los lisosomas, donde origina la formación de unas estructuras denominadas cuerpos mieloides o citosegregasomas. A nivel bioquímico, los aminoglucósidos inhiben las fosfolipasas A1, A2 y Cl, y reducen la actividad de la esfingomielinasa. Una vez superada la capacidad acumulativa de los lisosomas, éstos se rompen y el aminoglucósido es liberado en el citoplasma de la célula, donde interactúa con diferentes estructuras, produciendo finalmente la muerte celular. Estos cambios se acompañan de un aumento en la excreción urinaria de enzimas, proteínas, electrólitos y células.
La toxicidad renal de los aminoglucósidos es un cuadro reversible que habitualmente aparece varios días después de comenzar el tratamiento y cuya gravedad aumenta con rapidez. Por ello es imprescindible valorar
periódicamente la creatinina plasmática o el aclaramiento, para realizar un ajuste de dosis en caso necesario. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en personas de edad avanzada, en mujeres, en pacientes con insuficiencia renal previa, estados de depleción de agua y sodio o acidosis metabólica; este último no es un hecho constante y puede estar más en relación con una mala situación clínica generalizada del paciente. Además, el riesgo aumenta también en estados de hipotensión previa, enfermedad hepática o si se asocian otros fármacos nefrotóxicos
(anfotericina B, ciclosporina, etc.).

En cuanto a la relación nefrotoxicidad-dosificación o nefrotoxicidad-concentración plasmática, en este momento parece claro que tanto la dosis como la duración del tratamiento y la cantidad total de antibiótico recibida influyen en la toxicidad. Además, se ha observado que la administración en infusión continua origina mayor nefrotoxicidad que la administración intermitente y ésta más que la infusión de la dosis diaria total en una sola vez; no obstante, esto último es todavía discutible, no sólo desde el punto de vista farmacocinético, sino también desde un punto de vista bacteriológico. En cuanto a la relación toxicidad-concentración plasmática, está claro que mantener los niveles plasmáticos en el intervalo terapéutico, en particular el mínimo, reduce notablemente la nefrotoxicidad, aunque existe una gran variabilidad individual tanto en el nivel alcanzado para una misma dosis, como en la aparición de toxicidad.

c) Bloqueo neuromuscular. Ocurre sólo cuando se alcanzan concentraciones muy altas de aminoglucósidos en la placa motriz. Estas concentraciones se producen si el antibiótico se administra en inyección rápida IV o si la absorción es muy rápida, como ocurre cuando se administran concentraciones elevadas de aminoglucósidos en líquido pleural o peritoneal. Por ello se recomienda realizar la administración IV en forma de infusión de 20-30 min y, en caso de utilizar los espacios pleural o peritoneal, emplear concentraciones más bajas.
El mecanismo del bloqueo consiste tanto en la inhibición de la liberación de acetilcolina a nivel presináptico como en el bloqueo de receptores colinérgicos postsinápticos. A nivel presináptico parece que los aminoglucósidos compiten con el Ca2+ por sus sitios de unión, evitando su participación en la liberación de acetilcolina. Esto explica el hecho de que el bloqueo sea antagonizable por calcio y también, aunque en menor grado, por neostigmina. Sin embargo, es potenciado por los fármacos bloqueantes de placa motriz, por el magnesio y por la toxina botulínica, así como en pacientes con miastenia grave.

d) Otros efectos secundarios. Comprenden las reacciones de hipersensibilidad que aparecen en ocasiones en sus distintas formas; alguna vez producen reacciones anafilácticas graves. Por vía oral pueden provocar algunas molestias gastrointestinales; en administración oral crónica pueden llegar a causar un síndrome de malabsorción.
Las discrasias sanguíneas son muy raras.

8. CONTRAINDICACIONES

Aunque no se tiene seguridad absoluta sobre su posible acción teratógena, se piensa que podrían provocar en el feto una lesión ototóxica o nefrotóxica, por lo que su uso en embarazadas queda restringido a infecciones graves que no responden a otros antibióticos o a casos de hipersensibilidad a otros antibióticos.
Se debe tener mucha precaución en ancianos, en pacientes con insuficiencia renal en quienes se debe adecuar la dosificación y en pacientes recientemente anestesiados por la asociación con bloqueantes neuromusculares que puede provocar parálisis al igual que en la miastenia grave que se constituye en una contraindicación absoluta para la administración de aminoglucósidos.
9. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Como ya se ha indicado, la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos resulta aumentada si se asocian a otros fármacos potencialmente nefrotóxicos: metoxifluorano, anfotericina B, vancomicina, cisplatino, ciclosporina y cefaloridina. El riesgo de ototoxicidad aumenta con la asociación a ácido etacrínico, siendo más dudoso el peligro con otros diuréticos del asa.


La acción en placa motriz puede ser potenciada por los bloqueantes musculares de diversa naturaleza. Los aminoglucósidos interactúan con varias penicilinas (incluidas las antipseudomonas) mediante formación de enlace covalente. Para ello se requiere una alta concentración de penicilina y representa la pérdida de actividad de los aminoglucósidos. Esto sucede in vitro si se mezclan las soluciones en el mismo frasco de infusión, pero puede ocurrir también in vivo si el paciente padece insuficiencia renal. La neomicina y la kanamicina por vía oral pueden reducir la producción de vitamina K por parte de bacterias intestinales e incrementar de este modo la actividad de los anticoagulantes orales. La neomicina puede perturbar también la absorción de digoxina.

10. INDICACIONES TERAPEUTICAS

La mayor utilidad clínica de los aminoglucósidos es el tratamiento de las infecciones por bacterias aerobias gramnegativas resistentes a antibióticos de menor toxicidad, principalmente las enterobacterias y P. aeruginosa Es una excepción la estreptomicina, cuya utilidad clínica se limita al tratamiento de la tuberculosis, de las infecciones estreptocócicas en asociación a penicilina y de la brucelosis en asociación a tetraciclinas. En el tratamiento de las meningitis por gramnegativos continúan siendo muy útiles, aunque en este momento existen b-lactámicos que podrían sustituirlos en algunos casos; sin embargo, es importante tener en cuenta que con frecuencia hay que recurrir a la administración intratecal o intraventricular.

No se pueden dar normas generales para la utilización preferente de un antibiótico de este grupo sobre otro, al menos en lo que se refiere a gentamicina, tobramicina, netilmicina y amikacina. La elección debe basarse en los patrones de sensibilidad y resistencia bacteriana a nivel local, aunque como norma general puede aceptarse que la amikacina es el aminoglucósido más eficaz al ser susceptible a menor número de enzimas bacterianas. Por lo tanto, podría establecerse un primer escalón en el que estarían situadas gentamicina, tobramicina y netilmicina (y probablemente sisomicina y dibekacina), y un segundo escalón para infecciones por gérmenes sensibles, pero resistentes a los restantes aminoglucósidos, o en pacientes de alto riesgo (inmunodeprimidos fundamentalmente), donde estaría situada la amikacina. En cualquier caso, hay que tener presente que el estudio bacteriológico individual debe ser, siempre que sea posible, el que marque la pauta en la utilización de estos antibióticos. Asimismo, hay que señalar que, aunque los aminoglucósidos son activos in vitro sobre un amplio número de bacilos gramnegativos y algunas bacterias grampositivas, puede producirse una falta de respuesta al tratamiento en infecciones graves (septicemia, neumonía, meningitis, etc.) si se administran solos.

Son asociaciones justificadas: a) las de aminoglucósidos y penicilinas antipseudomonas en las infecciones graves por P. aeruginosa; b) penicilinas antipseudomonas y/o cefalosporinas con aminoglucósidos en la terapéutica empírica de pacientes inmunodeprimidos; c) penicilina G o ampicilina con estreptomicina (para cepas sensibles) o con gentamicina en la endocarditis bacteriana por S. aureus y por Streptococcus, incluido el E. faecalis ; d) aminoglucósidos y una cefalosporina en las infecciones graves por Klebsiella y como terapéutica empírica en neumonías nosocomiales; e) aminoglucósidos más un agente activo contra Bacteroides fragilis (metronidazol, clindamicina, cloranfenicol, cefoxitina y penicilina antipseudomonas) en infecciones pélvicas o abdominales en las que es frecuente la infección múltiple, incluido el Bacteroides, y f) cuando sea preciso ampliar, de forma empírica, el espectro antibacteriano.

En síntesis las principales indicaciones terapéuticas de los aminoglucósidos son las siguientes:
Septicemia, meningitis y artritis neonatal
* Septicemia del adulto
* TBC pulmonar
* Endocarditis bacteriana
* Neumonía intrahospitalaria
* Enterocolitis, peritonitis
* Fibrosis quística
* Huésped inmunodeprimido febril
* Heridas quirúrgicas, quemaduras
* Infecciones genito-urinarias
* Infecciones otológicas
* EPI












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